Gezien de tijdsomstandigheden lag het voor de hand dat Frederik Hendrik een militaire opvoeding zou krijgen, evenals dat met zijn halfbroer Maurits het geval was geweest. Maurits was in 1584 al stadhouder en kapitein-generaal van Holland en Zeeland geworden. In feite was hij de opvolger van zijn vader als leider van de Opstand.

Op zeer jeugdige leeftijd, in 1593, werd Frederik Hendrik tot kolonel in het leger benoemd. Zijn opvoeding was echter nog niet voltooid. Daarvoor zou hij nog enige jaren naar Frankrijk gaan. In 1600 was hij al weer terug in De Nederlanden.

In 1625, toen Maurits doodziek te bed lag, is Frederik Hendrik getrouwd met Amalia van Solms. Dit huwelijk werd bijzonder nuttig geoordeeld: Maurits was vrijgezel en de dynastie zou moeten worden voortgezet. In dezelfde maand toen Frederik Hendrik op 41-jarige leeftijd in het huwelijk trad, overleed zijn halfbroer Maurits en hij volgde hem op als stadhouder en kapitein-generaal van Holland, Zeeland, Utrecht, Gelderland en Overijssel. Hij was de nieuwe leider van de Opstand geworden.

Wat Maurits tweemaal, zonder succes geprobeerd had, zou Frederik Hendrik óók proberen: de onoverwinnelijk geachte stad 's-Hertogenbosch veroveren. De strijd tegen Spanje was na afloop van het Twaalfjarig Bestand (1609-1621) weer opgelaaid. In september 1628 veroverde Piet Hein zijn bekende Zilvervloot. Toen in december van dat jaar deze oorlogsbuit de haven van Amsterdam binnenkwam, lag de bestemming van de buit voor de hand: daarmee moest 's-Hertogenbosch, het Rome van het noorden, veroverd worden.

De winter 1628/1629 werd gebruikt voor verdere voorbereidingen. Op 30 april verschenen daadwerkelijk de eerste van de circa 25.000 Staatse soldaten voor de stad. Ruim 4000 Hollandse boeren volgden en legden een grote dijk aan rond de stad om het water weg te leiden. Dat lukte. Na een beleg van ruim vier maanden nadat er een bres in de stadsmuur was geslagen, volgden tussen 11 en 14 september onderhandelingen. Deze leidden tot de capitulatie van de stad op 14 september. Het Bossche garnizoen mocht vertrekken, de priesters en fraters moesten de stad verlaten. Op 17 september maakte Frederik Hendrik zijn intocht en luisterde in de Sint-Jan naar psalmen. Deze zouden er blijven klinken tot het begin van de 19e eeuw, toen de kerk weer in katholieke handen terugkeerde.

Frederik Hendrik, onder andere door zijn Bossche overwinning De Stedendwinger genaamd, werd geëerd met een straatnaam in de wijk De Muntel, hoewel de Bosschenaren zijn komst, drie eeuwen eerder, zeker niet op prijs zullen hebben gesteld.